Science/Cell连发：破解神经疾病难题，新型特洛伊木马疗法特异性降解Tau蛋白
阿尔茨海默病（AD）属于神经退行性疾病的一种，严重影响大脑思维、认知与记忆功能，对家庭和社会产生了深远和严重的负担。
《中国阿尔茨海默病报告2024》指出，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数为16990827例（将近1700万），患病率、死亡率略高于全球平均水平，且随着年龄增加不断上升。患者存在性别差异，女性的患病率和死亡率约为男性的1.8倍。
阿尔茨海默病的精准诊断和治疗是当前衰老研究的重要领域。目前临床上已有AD患者的常规CSF的β淀粉样蛋白（Aβ）、总蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）检测。FDA已批准两款靶向Aβ单抗药物用于治疗早期阿尔茨海默病患者。但是靶向Tau的药物尚未获批。
众所周知，在阿尔茨海默病患者的大脑神经元中，存在两种错误折叠并聚集的蛋白质：β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。这两种蛋白聚集体是AD患者诊断标志物，同时也被认为是推动AD发展的关键凶手，因此靶向清除这些蛋白是AD治疗开发的重要策略。
FDA先后与2023年和2024年7月批准2款治疗的单抗药物：仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab），靶向Aβ。单抗能够减少大脑中的淀粉样β斑块，进而减缓患者认知能力的减退，延缓幅度达到25%至35%。药物虽然无法治愈AD，但能够减缓疾病进程，提高患者的生活质量。
靶向清除Tau蛋白聚集挑战性更大。
高度磷酸化的Tau蛋白（p-tau）组成的神经纤维缠结是AD的标志性病理之一。Tau蛋白缠结主要形成与神经细胞内，治疗性抗体难以进入细胞内。而其他靶向细胞内Tau蛋白的策略，如反义寡核苷酸（ASO），在早期临床试验中有效减少细胞内Tau蛋白，但是它们作用于大脑内所有的Tau蛋白，会清除健康的Tau。
Tau蛋白发挥稳定微管的作用，是神经元发挥功能必不可少的。近期的研究还发现，Tau蛋白是阻止AD发生的关键成分，可有效帮助神经胶质细胞清除毒性的脂质，减少对神经元的损伤。只有当Tau蛋白发生异常磷酸化，不断聚集并形成纤维缠结时，才会成为生成AD的“凶手”。
近期，剑桥大学的研究人员接连在Cell和Science发表文章，开发了两种利用TRIM21蛋白精准清除Tau蛋白聚集体的AD新疗法：
两篇文章所提到的靶向Tau聚集体的新技术均利用了TRIM21蛋白，此蛋白在2010年由 MRC LMB 的Leo James博士实验室发现，最初研究表明其在免疫系统应对病毒入侵过程中发挥重要作用。当病毒入侵机体后，在细胞外机体产生的抗体与病毒结合。这些结合了抗体的病毒进入细胞时，会被TRIM21识别并标记为垃圾，进而被细胞内蛋白酶体消灭。
2023年该团队在Science发文，利用TRIM21蛋白的独特优势，可以用于破坏与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白聚集物。将结合病毒的抗体替换为结合Tau蛋白的抗体，TRIM21被重新定向，从而使Tau蛋白聚集体被蛋白酶体破坏。值得一提的是，TRIM21蛋白的“RING”结构域，只有当两个或更多TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。因此，只有当TRIM21蛋白质与相邻的聚集Tau蛋白质结合时，才会激活并标记以供破坏。
基于此，特洛伊木马疗法被提出并验证。
Science报道新型RING-nanobody疗法，将结合Tau蛋白的纳米抗体与TRIM21-RING融合，当Tau蛋白形成聚集体时，TRIM21-RING被激活，从而诱导聚集体降解。
Cell报道新型RING-Bait疗法，将TRIM21-RING与Tau蛋白本身相连接。连接RING的Tau蛋白充当诱饵，蛋白聚集体将其纳入，TRIM21的RING也随之被纳入。一旦向聚集体中添加多个“RING-Bait”，它们就会被激活，导致整个聚集体被破坏。
研究人员认为Tau蛋白聚集体隐藏在脑细胞内，很难被降解。基于TRIM21的新疗法可以直接在细胞内递送，因此可以降解Tau蛋白聚集体，还不影响健康的Tau蛋白。
RING-Bait治疗后13小时，细胞内的Tau蛋白聚集体显著减少
RING-Bait能够改善小鼠的行走能力。
在Tau蛋白疾病的小鼠模型中，接受RING-Bait疗法后，它们的神经退行性疾病症状进展减缓，运动功能得到显著改善。治疗组小鼠的步态得到了显著改善（下图橙色），而安慰剂组小鼠保持了较差的步态（下图紫色）。
特洛伊木马疗法的提出为AD等神经疾病的治疗研究提供了新的方向和希望。高效清除磷酸化的Tau蛋白是研究阿尔茨海默症治疗策略的关键，未来仍需要科研人员的不断探索，全面攻克AD等神经疾病。
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）已成功开发Tau-441及其突变体的多种优质重组蛋白和磷酸化Tau蛋白，助力多个实验室进行AD检测和治疗技术的开发。比如助力瑞典隆德大学Kaj Blennow、Oskar Hansson及其团队十多项研究论文。
SignalChem Biotech是全球激酶蛋白重要供应商，专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品。SignalChem Biotech已成功开发1100多种具有生物活性的激酶蛋白，覆盖90%以上的人类激酶组，其中包括400多种临床相关的激酶突变体。
SignalChem Biotech （义翘神州全资子公司）Tau蛋白产品（部分） | ||
货号 | 产品名称 | 标签 |
T08-55N | Tau-441 (244-372) | Tag-free |
T08-54N | Tau-441 | Tag-free |
T08-54H | Tau-441 | His |
T08-50BN | Tau-441, BRSK2-phosphorylated | Tag-free |
T08-50CN | Tau-441, CAMK2-phosphorylated | Tag-free |
T08-50KN | Tau-441, PHKG2-phosphorylated | Tag-free |
T08-50LN | Tau-441, PKA-phosphorylated | Tag-free |
T08-50ON | Tau-441, TTBK1-phosphorylated | Tag-free |
义翘神州Tau抗体产品 | |||
货号 | 产品描述 | 抗体类型 | 应用 |
110924-R0016 | Phospho-Tau (Ser202, Thr205) | Rabbit MAb | WB |
110922-R0061 | Phospho-Tau (Thr217) | Rabbit MAb | WB |
10058-RP01 | Anti-Tau | Rabbit PAb | ELISA |
10058-T16 | Anti-Tau | Rabbit PAb | ELISA |